Formes génétiques rares d’obésité : Du gène à la thérapie

L’obésité monogénique non syndromique se caractérise par une obésité sévère à début précoce accompagnée d’un comportement alimentaire anormal et de troubles endocriniens. Les gènes contribuant à ces formes rares d’obésité sont principalement situés dans la voie leptine/mélanocortine, avec une hérédité typiquement autosomique additive de l’obésité. Le fonctionnement normal de cette voie hypothalamique est essentiel pour le contrôle de l’équilibre énergétique. Des variantes génétiques sont impliquées dans 5 à 30 % des cas d’obésité sévère à début précoce, selon les populations explorées. Par rapport à d’autres gènes de la voie, en particulier la leptine (LEP), le récepteur de la leptine (LEPR), la pro-opiomélanocortine (POMC) et la prohormone convertase subtilisine/kexine de type 1 (PCSK1), l’obésité liée au récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) se caractérise par une obésité de gravité variable sans phénotype endocrinien notable. La prise en charge des patients atteints d’obésité monogénique non syndromique est cliniquement difficile car ils présentent des phénotypes complexes et l’obésité est souvent morbide et réfractaire aux traitements classiques. Jusqu’à ces dernières années, il y avait un manque de molécules pharmaceutiques efficaces et ciblées, à l’exception de la thérapie par la leptine qui était disponible pour le déficit en leptine. La situation a changé et de nouvelles molécules prometteuses agissant sur la voie leptine-mélanocortine, telles que le setmelanotide – un nouvel agoniste du MC4R – apparaissent aujourd’hui comme de nouvelles opportunités thérapeutiques ciblées.

K Clément, H Mosbah, C Poitou

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